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专利号: 202111135626X
申请人: 安徽工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2025-11-06
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物,其特征在于,所述杂合物结构通式如下:其中,R为苯基、取代苯基或萘基。

2.如权利要求1所述的一种粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物,其特征在于,所述杂合物结构式为以下6a‑6q中的任意一种:

其中,

化合物6a为3‑苄基‑5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6b为5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)嘧啶‑3‑(2‑甲基苄基)‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6c为5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(3‑甲基苄基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6d为5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(4‑甲基苄基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6e为5‑氟‑3‑(4‑氟苄基)‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,

8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6f为3‑(4‑氯苄基)‑5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,

8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6g为3‑(4‑溴苄基)‑5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,

8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6h为3‑(2,4‑二氯苄基)‑5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,

5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6i为3‑(3,4‑二氯苄基)‑5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,

5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6j为5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(4‑甲氧基苄基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6k为4‑((5‑氟‑3‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑

2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑2,6‑二氧代‑3,

6‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)苯甲酸甲酯;

化合物6l为5‑氟‑3‑三氟甲基‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑((4‑三氟甲基)苄基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6m为5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑((4‑三氟甲氧基)苄基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6n为5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6o为4‑((5‑氟‑3‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑

2‑亚甲基十氢化萘‑1‑yl)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑yl)‑2‑氧代乙基)‑2,6‑dioxo‑3,

6‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)苯甲腈;

化合物6p为5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(萘‑1‑基甲基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮;

化合物6q为5‑氟‑1‑(2‑(4‑((E)‑5‑([1R,4aS,6R,8aS]‑6‑羟基‑5,5,8a‑三甲基‑2‑亚甲基十氢化萘‑1‑基)‑3‑甲基戊‑2‑烯酰基)哌嗪‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(萘‑2‑基甲基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮。

3.一种如权利要求1或2所述的粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:

S1:将5‑氟尿嘧啶与氢氧化钾粉末加入水中溶解,将反应体系升温至60℃搅拌,之后加入溴乙酸水溶液,待反应完全后,反应体系冷却至室温,缓慢滴加浓盐酸,直到析出大量白色固体,过滤,用水和乙醇洗涤得到的固体,得到中间产物5‑氟尿嘧啶乙酸;

S2:取粉背蕨酸粉末加入二氯甲烷溶解,然后依次加入二异丙基乙基胺、N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸盐和哌嗪,室温下搅拌,反应完全后,用水淬灭反应,萃取,洗涤,干燥有机相,旋干,蒸干后得到的粗产物,用硅胶柱层析的方法分离纯化,得到中间产物粉背蕨哌嗪酰胺;

S3:将步骤S1、S2中得到的物5‑氟尿嘧啶乙酸和粉背蕨哌嗪酰胺加入二氯甲烷溶解,然后依次加入二异丙基乙基胺、N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸盐,室温下搅拌,待反应完全后,萃取、洗涤、干燥有机相,旋干,蒸干后得到的粗产物,用硅胶层析的方法分离纯化,得到中间产物粉背蕨酸‑5‑氟尿嘧啶哌嗪酰胺;

S4:将步骤S3中得到的粉背蕨酸‑5‑氟尿嘧啶哌嗪酰胺加入N,N‑二甲基甲酰胺溶解,然后依次加入碳酸钾粉末及有机溴化物,室温下搅拌,待反应完全后,用水淬灭反应,萃取,洗涤,干燥有机相,旋干,蒸干后得到的粗产物,用硅胶层析的方法分离纯化,即可得粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物。

4.如权利要求3所述的一种粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S1、S2、S3、S4中,通过TLC点板查看反应是否完全转化。

5.如权利要求3所述的一种粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S2、S3、S4中萃取溶剂均为乙酸乙酯。

6.如权利要求3所述的一种粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S2、S3、S4中洗涤有机相为饱和食盐水。

7.如权利要求3所述的一种粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S2、S3、S4中干燥有机相为无水硫酸钠。

8.如权利要求3所述的一种粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S2中柱层析洗脱剂体积比为二氯甲烷:甲醇=10~20:1,所述步骤S3中柱层析洗脱剂体积比为二氯甲烷:甲醇=20~30:1,所述步骤S4中柱层析洗脱剂体积比为二氯甲烷:甲醇=30~50:1。

9.如权利要求3所述的一种粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物的制备方法,其特征在于,所述步骤S4中的有机溴化物为含溴化苯结构的有机化合物。

10.一种如权利要求1或2所述的粉背蕨酸和5‑氟尿嘧啶杂合物在制备抗肿瘤药物中的应用。