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专利号: 2018112074979
申请人: 安徽大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-10-10
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子,其特征在于,为具有式(I)所示结构的N-5-氟尿嘧啶1-乙基-2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基酰胺:其中,n=2~32,m=n+2。

2.权利要求1所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:A)真空条件下,疏水性一元醇、2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-[1,3]二戊烷-4-亚甲基)乙酰胺和吡啶对甲苯磺酸盐进行酯交换反应,三乙胺终止反应后获得2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺;其中按摩尔比计,疏水性一元醇:2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-[1,3]二戊烷-

4-亚甲基)乙酰胺:吡啶对甲苯磺酸盐=50~52:60~100:1;

B)氮气保护下,5-氟尿嘧啶-1-乙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基丁二酰亚胺NHS进行活化羧基反应,之后加入2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺进行酰胺反应,再加入三乙胺,经旋蒸、透析、冷冻干燥,获得原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子;其中按摩尔比计,5-氟尿嘧啶-1-乙酸:EDC:NHS:2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺=1:1.5~4:1.5~4:0.6~1。

3.根据权利要求2所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子的制备方法,其特征在于,在步骤A)中,所述疏水性一元醇选自碳链长度为C4-C34的饱和一元醇和/或不饱和一元醇。

4.根据权利要求2所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子的制备方法,其特征在于,在步骤A)中,所述酯交换反应的温度为130℃,时间为6~8h。

5.根据权利要求2所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子的制备方法,其特征在于,在步骤A)中,三乙胺终止反应后,还包括:用二氯甲烷溶解反应体系,三乙胺的乙醇溶液进行沉降,-20℃下冷藏1h,过滤、抽真空;

然后用三乙胺的四氢呋喃溶解抽真空后的反应体系,冷却的NaOH溶液洗涤、旋蒸、用二氯甲烷萃取、干燥过夜、抽滤旋蒸抽油泵,得到2-碳烷氧基-(1,3)二氧戊环-4-甲基胺。

6.根据权利要求2所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子的制备方法,其特征在于,在步骤B)中,所述活化羧基反应的温度为0℃左右,时间为3~6h;所述酰胺反应的温度为20~30℃,时间为48h。

7.根据权利要求2所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子的制备方法,其特征在于,在步骤B)中,所述透析为用截留分子量为500的透析袋透析2~3天;

所述透析袋中的透析液为浓度0.1%~2%的三乙胺水溶液或pH8.0的0.01M磷酸缓冲溶液。

8.一种酸敏感5-氟尿嘧啶前药纳米粒,其特征在于,由权利要求1所述的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子或权利要求2至7中任一项所述的制备方法制备的原酸酯5-氟尿嘧啶前药分子制得。

9.权利要求8所述的酸敏感5-氟尿嘧啶前药纳米粒作为药物载体在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述药物载体负载抗肿瘤试剂,所述抗肿瘤试剂选自喜树碱、顺铂、紫杉醇、阿霉素、环孢霉素和卡莫司汀中的一种或多种。