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专利号: 2019107029130
申请人: 西南大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-07-29
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐,其特征在于,结构如通式I-II所示:式中:

R1为氢、烷基、芳基、卤亚甲基、醇亚甲基、醛基、巯基、炔基、烯基、氰基、硝基、酯基或羧基;

2

R为氢、烷基、芳基、巯基、炔基、烯基、氰基、羧基、酯基或羟基;

n为0-18的整数。

2.如权利要求1所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐,其特征在于,R1为氢、甲基、氯亚甲基或醇亚甲基;

2

R为氢、烷基、芳基、巯基、炔基或烯基;

n为0、1、2、3或5。

3.如权利要求1所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐,其特征在于,为下述化合物中的任一种:

4.如权利要求1所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐,其特征在于,所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

5.权利要求1-4任一项所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐的制备方法,其特征在于,所述方法如下:a、中间体III的制备:2-乙酰噻唑与溴素经溴化反应,即得中间体III;

b、中间体IV的制备:以水杨醛为起始原料,经环化缩合反应得7-羟基香豆素,再以乙腈作溶剂,以碳酸钾做碱,所述7-羟基香豆素与中间体III反应,即得中间体IV;

c、中间体V-VI的制备:以间苯二酚为起始原料,经Pechmann反应分别得到4-甲基-7-羟基香豆素和4-氯亚甲基-7-羟基香豆素,再以乙腈作溶剂,以碳酸钾做碱,所述4-甲基-7-羟基香豆素和4-氯亚甲基-7-羟基香豆素分别与中间体III反应,即得中间体V-VI;

d、中间体VII的制备:以4-氯亚甲基-7-羟基香豆素为原料,以水作溶剂得到中间体VII;

e、中间体VIII的制备:以中间体VII为原料,乙腈作溶剂,碳酸钾做碱,所述中间体VII与中间体III反应即得中间体VIII;

f、通式I-1~4所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备,将中间体IV、V、VI和VIII溶于甲醇溶剂后分别在硼氢化钠的作用下发生还原反应,即得通式I-1~4所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物;

式中:R1为氢、甲基、氯亚甲基或醇亚甲基;R2为氢;n等于0;

g、通式I-5所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备,将化合物I-2溶于乙腈溶剂,在碳酸钾作用下与卤代化合物发生亲核取代反应,即得通式I-5所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物;

式中:R1为甲基;R2为甲基;n等于1;

h、通式II-1~6所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备,将中间体IV、V、VI和VIII溶于乙醇溶剂后分别在乙酸钠的作用下,与盐酸羟胺发生加成反应,即得通式II-1~4所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物;将中间体V溶于乙醇溶剂后在乙酸钠的作用下,与巯基乙胺盐酸盐或苄氧基胺盐酸盐发生加成反应,即得通式II-5~6所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物;

式中:R1为氢、甲基、氯亚甲基或醇亚甲基;R2为氢、巯基或苯基;n等于0或1;

i、通式II-7~9所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备,将化合物II-2溶于乙腈溶液,在碳酸钾作用下与卤代化合物发生亲核取代反应,即得通式II-7~9所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物;

式中:R1为甲基;R2为甲基、烯基或炔基;n为0、1、2、3或5;

j、通式I-II所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的可药用盐的制备:将通式I-II所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物溶于有机溶剂中,加入可药用酸反应至无沉淀生成为止,即得通式I-II所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的可药用盐。

6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,

步骤a中,所述2-乙酰噻唑与溴素的摩尔比为1:1.125;

步骤b中,所述环化缩合反应的温度为0℃;所述7-羟基香豆素与碳酸钾和中间体III的摩尔比为1:1.1:1.1;

步骤c中,所述Pechmann反应的温度为0℃;所述4-甲基-7-羟基香豆素或4-氯亚甲基-

7-羟基香豆素与碳酸钾和中间体III的摩尔比为1:1.1:1.1;

步骤d中,所述4-氯亚甲基-7-羟基香豆素与水的摩尔比小于1:100;

步骤e中,所述中间体VII与碳酸钾和中间体III的摩尔比为1:1.1:1.1;

步骤f中,所述中间体IV、V、VI或VIII与硼氢化钠的摩尔比为1:1;

步骤g中,所述化合物I-2与碳酸钾和卤代化合物的摩尔比为1:1.1:1.1;

步骤h中,所述中间体IV、V、VI或VIII与乙酸钠和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.2:2;所述中间体V与乙酸钠和巯基乙胺盐酸盐或苄氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2:2;

步骤i中,所述化合物II-2与碳酸钾和卤代化合物的摩尔比为1:1.1:1.1;

步骤j中,所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的一种或多种。

7.权利要求1-4任一项所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。

8.如权利要求7所述的应用,其特征在于,所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853或鲍曼不动杆菌中的一种或多种;所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC20019中的一种或多种。

9.含权利要求1-4任一项所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐的制剂。

10.如权利要求9所述的制剂,其特征在于,所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。