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专利号: 2018112047331
申请人: 新昌县勤勉生物医药科技有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2024-07-30
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种在辛二酸酐/偶联剂改性的介孔二氧化硅存在下一锅法制备伏立诺他的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:(1)制备辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅作为偶联/催化剂;

(2)在混合有机溶剂中用改性介孔二氧化硅预处理辛二酸1-3 h,制备预处理液;

(3)向预处理完毕的混合液中加入羟胺或其盐酸盐反应物以及反应促进剂,搅拌反应

1-2 h,生成含有中间体N-羟基-7-羧基-庚酰胺的反应混合物;

(4)无需分离纯化中间体,用碱调整上述混合液pH至10-12,加入苯胺反应2-3 h,经后处理制得伏立诺他。

2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述促进剂选自B-卤代邻苯二氧硼烷;

所述混合溶剂为THF与DMF混合溶剂。

3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:以盐酸盐形式使用羟胺。

4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中制备辛二酸酐和偶联剂改性介孔二氧化硅的过程如下:等摩尔的辛二酸酐与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)在硅烷偶联剂KH-550中0-5℃温度下搅拌反应5-10 min,减压抽滤,干燥固体物;

(b) 室温下将10-50 nm介孔二氧化硅颗粒分散于甲醇或乙醇中,调pH至9-10,制得介孔二氧化硅分散液;取一定量的上述固体分散于乙醇中,缓缓加入上述介孔二氧化硅分散液中,在25-30℃下搅拌反应4-8 h,反应结束后,离心分离,无水乙醇洗涤固形物1-2次,将其分散在甲醇-30-37wt%盐酸混合溶液体系中,50-60℃下回流3-5 h;回流结束后离心分离,无水乙醇洗涤固体1-2次,真空干燥,得到辛二酸酐与EDC改性的亲水性介孔二氧化硅颗粒。

5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)-步骤(4)具体制备过程如下:在THF/DMF混合溶剂中,25-30℃条件下用亲水性改性介孔二氧化硅预处理辛二酸1-3 h制备预处理液,其中辛二酸与改性介孔二氧化硅的用量比为1 mmol:0.5-1g,辛二酸与混合溶剂的用量比为1mmol:2-5ml;

向预处理完毕的预处理混合液中加入羟胺盐酸盐以及B-卤代邻苯二氧硼烷,搅拌反应

1-2 h,生成含有中间体N-羟基-7-羧基-庚酰胺的反应混合物,其中辛二酸与羟胺盐酸盐摩尔用量比为1:2-3,B-卤代邻苯二氧硼烷的摩尔用量为辛二酸的5-10%;调整混合液pH至10-

12,加入苯胺反应2-3 h,从而制得伏立诺他混合液;

反应液后处理:过滤除去固体及副产物,真空浓缩滤液,加入到二氯甲烷中并用水洗涤有机溶液,无水硫酸钠进行干燥;40℃真空蒸除有机溶剂,加入乙腈50℃下搅拌溶解3-5分钟,冷却析沉淀,抽滤,乙腈洗涤,将洗涤后的固体真空干燥,获得伏立诺他。

6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述混合溶剂中THF与DMF体积用量比为1:0.2-0.5。

7.根据权利要求1-6所述的制备方法,其特征在于:进一步地,对所得伏立诺他粗品纯化,纯化步骤如下:在30℃下将粗伏立诺他加入饱和氨水/乙腈混合溶液中,55-60℃下搅拌保温充分溶解,然后冷却至10-15℃析出沉淀,过滤,乙腈洗涤固体,真空干燥得精制产品。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法制备的伏立诺他。

9.一种药物组合物,包含根据权利要求1至7中任一项所制备的伏立诺他。