1.一种在辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅偶联/催化体系下制备伏立诺他的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:(1)制备亲水性的辛二酸酐和偶联剂改性的介孔二氧化硅作为偶联/催化剂;
(2)先用所述的亲水性的改性介孔二氧化硅预处理辛二酸反应物1-2 h,再与苯胺或其盐反应以形成中间产物辛酰苯胺酸;
(3)在改性介孔二氧化硅存在下使所获得的辛酰苯胺酸与羟胺或其盐反应制得伏立诺他。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)在反应促进剂存在下进行,所述促进剂选自B-卤代邻苯二氧硼烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)制备亲水性的辛二酸酐和偶联剂改性介孔二氧化硅的具体过程如下:取等摩尔的辛二酸酐与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)在KH-550中0-5℃温度下搅拌反应5-10 min,减压抽滤,干燥固体物;
(b) 将10-50 nm介孔二氧化硅颗粒分散于甲醇或乙醇溶剂中,调pH至9-10,制得介孔二氧化硅分散液;取一定量的上述固体分散于乙醇中,缓缓加入上述介孔二氧化硅分散液中,在25-30℃下搅拌反应4-8 h,反应结束后,离心分离,无水乙醇洗涤固形物1-2次,将其分散在甲醇-30-37wt%盐酸混合溶液体系中,50-60℃下回流3-5 h;回流结束后离心分离,无水乙醇洗涤固体1-2次,真空干燥,得到辛二酸酐与EDC改性的亲水性介孔二氧化硅颗粒。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)具体制备过程如下:(a)将适量辛二酸加入THF或二氯甲烷溶剂中,再加入一定比例的改性介孔二氧化硅颗粒,在35-40℃条件下缓慢搅拌预处理1-2 h,对辛二酸进行羧基修饰;
(b)对辛二酸预处理完毕后,加入以辛二酸为基准的0.8-1摩尔当量的苯胺,升温至40-
55℃继续搅拌反应3-6 h,待反应完毕后过滤去除副产物杂质以及二氧化硅颗粒,并分别用THF和无水乙醇洗涤,回收备用;将获得的滤液在50-60℃下真空浓缩,然后将浓缩液加入氢氧化钾溶液调pH至10-12,30-35℃下搅拌10-15 min,趁热过滤,向滤液中加入盐酸溶液调pH至1-2,搅拌5-10 min后冷却析出固体,过滤,水洗滤饼,真空干燥得辛酰苯胺酸;
其中,优选地,其中辛二酸与改性介孔二氧化硅的用量比为1 mmol: 0.5-1g;
优选地,辛二酸与溶剂的用量比为1(mmol):3-5(ml);
特别优选地,对辛二酸预处理完毕后,加入反应促进剂B-卤代邻苯二氧硼烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)具体制备过程如下:室温下将获得的辛酰苯胺酸溶解于有机溶剂中并加入适量改性介孔二氧化硅,然后搅拌混合均匀,再加入羟胺盐酸盐在30-40℃下持续搅拌30-60 min;反应完毕后,反应液浓缩,然后倾入3-5倍体积的去离子水中,搅拌混合15-30 min,过滤,用去离子水洗涤沉淀2-3次,50℃下真空干燥得纯度在99%以上的伏立诺他;
其中,所述有机溶剂选自DMF、THF、乙醇或乙腈中的一种或多种;
优选地,所述辛酰苯胺酸与羟胺盐酸盐摩尔比为1:2-5;
优选地,所述辛酰苯胺酸与改性介孔二氧化硅、DMF的用量比为1g:(1-2)g:(5-10)ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:进一步地,还包括如下纯化步骤:在30℃下将粗伏立诺他加入饱和氨水/乙腈混合溶液中,55-60℃下搅拌保温充分溶解,然后冷却至10-15℃析出沉淀,过滤,乙腈洗涤固体,真空干燥得纯度在99.5%以上的精制产品。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法制备的伏立诺他。
8.一种药物组合物,包含根据权利要求1至7中任一项所制备的伏立诺他。