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专利号: 2017108245994
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-07-29
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种如式(Ⅹ)所示的Baculiferin L中间体及其类似物的制备方法,其特征在于所述方法包括如下步骤:

1)将式(α)所示的R取代的氨基二乙酸置于甲醇溶剂中,室温下搅拌后加入浓硫酸溶液,加热反应至反应完全,反应期间继续搅拌,反应后经过后处理A得到式(Ⅰ)所示化合物;

2)将金属钠加入到有机溶剂a中搅拌,将所述步骤(1)制得的式(Ⅰ)所示化合物与草酸二甲酯加入到上述有机溶剂a中混合,加热反应至反应完全,反应期间继续搅拌,反应液经后处理B得到式(Ⅱ)所示化合物;

3)在低温冷却的条件下,将步骤(2)制得的式(Ⅱ)所示化合物和三乙胺溶解在有机溶剂b中,保持温度-10~0℃,慢慢滴加三氟甲磺酸酐至上述有机溶剂b中,转移至室温下进行反应至反应完全,反应期间持续搅拌,反应液经后处理C得到式(Ⅲ);

4)在惰性气体的保护下,将步骤(3)制得的式(Ⅲ)所示化合物与多取代的苯硼酸加入溶剂c中反应,依次加入碳酸钠、三苯基膦和醋酸钯,加热搅拌至反应完全,反应期间持续搅拌,经后处理D得到式(Ⅳ)所示化合物;

5)将步骤(4)制得的式(Ⅳ)所示化合物置于溶剂d中,加入氢氧化钠,加热进行反应至反应完全,反应期间持续搅拌,经后处理E得到式(Ⅴ)所示化合物;

6)将步骤(5)制得的式(Ⅴ)所示化合物置于乙二醇中,加热反应至反应完全,反应期间持续搅拌,经后处理F得到式(Ⅵ)所示化合物;

7)将步骤(6)制得的式(Ⅵ)溶于甲醇中,滴加浓硫酸溶液,加热反应至反应完全,反应期间持续搅拌,经后处理G得到式(Ⅶ)所示化合物;

8)将步骤(7)制得的式(Ⅶ)所示化合物与2-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸-2,2,2-三氯乙酯加入有机溶剂e中,在酸性三氧化二铝条件下进行反应至反应完全,反应期间持续搅拌,经后处理H得到式(Ⅷ)所示化合物;

9)在惰性气体的保护下,将步骤(8)制得的式(Ⅷ)溶于有机溶剂f中,加入锌粉和醋酸铵溶液,进行反应至反应完全,反应期间持续搅拌,过滤,减压浓缩得式(Ⅸ)所示化合物;

10)在惰性气体保护下,将步骤(9)制得的式(Ⅸ)所示化合物溶于醋酸酐中,加入醋酸钾,回流进行反应至反应完全,反应期间持续搅拌,经后处理I得到式(Ⅹ)所示的Baculiferin L中间体;

式(α)、(Ⅰ)~(Ⅹ)中,R1为乙酰甲酯基或苄基;当R1为乙酰甲酯基,R为羧甲基;当R1为苄基时,R也为苄基;当R1为苄基时,省略步骤(7),完成步骤(6)后直接进行步骤(8)。

2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中式(α)所示的R取代的氨基二乙酸与甲醇的物质的量比为1:1~35,浓硫酸与式(α)所示的R取代的氨基二乙酸的物质的量比为1:1~1.2;

步骤(5)中式(Ⅳ)所示化合物与氢氧化钠的理论物质的量比为1:12~16;

步骤(6)中式(Ⅴ)所示化合物与所述乙二醇的理论物质的量比为1:4~43;

步骤(7)中式(Ⅵ)所示化合物与所述浓硫酸的理论物质的量比为1:0.1~0.3,式(Ⅵ)所示化合物与甲醇的理论物质的量比为1:90;

步骤(8)中式(Ⅶ)所示化合物与所述2-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸-2,2,2-三氯乙酯的理论物质的量比为1:0.5~5;式(Ⅶ)所示化合物与酸性三氧化二铝的理论物质的量比为1:15~40;

步骤(9)式(Ⅷ)所示化合物与所述锌粉的理论物质的量比为1:40~50;

步骤(10)中,所述式(Ⅸ)所示化合物与所述醋酸酐的理论物质的量比为1:20~40。

3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中式(Ⅰ)所示化合物与所述草酸二甲酯的物质的量比为1:1~1.2,金属钠的物质的量为式(Ⅰ)所示化合物理论物质的量的1~

6倍;

步骤(3)中式(Ⅱ)所示化合物与三乙胺的理论物质的量比为1:0.5~9,式(Ⅱ)所示化合物与三氟甲磺酸酐的物质的量比为1:0.5~5;

步骤(4)中所述多取代的苯硼酸为3,4-二甲氧基苯硼酸,所述式(Ⅲ)所示化合物:3,4-二甲氧基苯硼酸:碳酸钠的理论物质的量比为1:2~3.5:2~4;式(Ⅲ)所示化合物与三苯基磷的理论物质的量比为10~15:1;式(Ⅲ)所示化合物与醋酸钯的理论物质的量比为15~

20:1。

4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:步骤(2)中式(Ⅰ)所示化合物与所述草酸二甲酯的物质的量比为1:1,金属钠的物质的量为式(Ⅰ)所示化合物理论物质的量的5~6倍;

步骤(3)中式(Ⅱ)所示化合物与三乙胺的理论物质的量比为1:7.9,式(Ⅱ)所示化合物与三氟甲磺酸酐的物质的量比为1:2.3;

步骤(4)中所述多取代的苯硼酸为3,4-二甲氧基苯硼酸,所述式(Ⅲ)所示化合物:3,4-二甲氧基苯硼酸:碳酸钠的理论物质的量比为1:3:4;式(Ⅲ)所示化合物与三苯基磷的理论物质的量比为15:1;式(Ⅲ)所示化合物与醋酸钯的理论物质的量比为20:1。

5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中所述有机溶剂a为甲醇;步骤(3)中所述有机溶剂b为钠钾合金干燥的四氢呋喃或氢化钙干燥的二氯甲烷;步骤(4)中所述溶剂c为二氧六环与水体积比为4:1的混合溶剂;步骤(5)中所述溶剂d为甲醇与水为1:1的体积比的混合溶剂;步骤(8)中所述有机溶剂e为无水氯化钙干燥的三氯甲烷;步骤(9)中所述有机溶剂f为钠钾合金干燥的四氢呋喃或氢化钙干燥的二氯甲烷。

6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中所述反应的反应温度为0~65℃;步骤(2)中反应温度为0~65℃;步骤(4)中反应温度为78~88℃;步骤(5)中反应温度为

78~86℃;步骤(6)中反应温度为180~190℃;步骤(7)中反应温度为0~65℃;步骤(8)中反应温度为0~70℃;步骤(9)中反应温度为室温;步骤(10)中反应温度为0~140℃。

7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述后处理B为将反应液倒入到水中,用稀盐酸调节pH至5,有大量固体析出,抽滤收集固体,用水洗涤,再经过无水硫酸钠干燥,得式(Ⅱ)所示化合物;

后处理C为反应液用饱和氯化铵溶液淬灭反应,用二氯甲烷萃取,取有机层用饱和氯化钠洗涤,无水硫酸干燥,抽滤,滤液浓缩,经色谱柱纯化后,洗脱剂为体积比PE:EA=5:4的混合液,得式(Ⅲ)所示化合物;

后处理D为将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和氯化铵洗、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤,滤液浓缩得到黑色固体粗产品,将粗产物溶于乙醇中,加入活性炭除色,趁热过滤,冷却,重结晶;过滤,滤饼用乙醇洗涤,得式(Ⅳ)所示化合物。

8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述后处理A方式为将反应液中的甲醇减压浓缩掉后,残余物用二氯甲烷溶解,依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,得式(Ⅰ)所示化合物;

后处理E为反应液用1M的盐酸调节pH至3-4,用乙酸乙酯萃取,有机层依次用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤,滤液浓缩得式(Ⅴ)所示化合物;

后处理F为反应液用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤,滤液浓缩,得式(Ⅵ)所示化合物;

后处理G为将反应液冷却到室温,有固体析出,抽滤,得式(Ⅶ)所示化合物;

后处理H为将反应液过滤,滤液减压浓缩,经色谱柱纯化后,洗脱剂为体积比PE:EA=2:

1的混合液,得式(Ⅷ)所示化合物;

后处理I为将反应液倒入水中,加入饱和碳酸氢钠溶液调节其pH至中性,用乙酸乙酯萃取,旋蒸浓缩,经色谱柱纯化后,洗脱剂为体积比DCM:EA=10:1的混合液得到产物,即式(Ⅹ)所示的Baculiferin-L中间体。

9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述方法为:

1)将式(α)所示的R取代的氨基二乙酸置于甲醇溶剂中,室温下搅拌后加入浓硫酸溶液,加热至64.5℃反应至反应完全,反应期间继续搅拌,反应后将反应液中的甲醇减压浓缩掉后,残余物用二氯甲烷溶解,依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液浓缩,得式(Ⅰ)所示化合物;式(α)所示的R取代的氨基二乙酸与甲醇的物质的量比1:29;所述浓硫酸与式(α)所示的R取代的氨基二乙酸的物质的量比为1:

1;

2)将金属钠加入到有机溶剂甲醇中搅拌,将所述步骤(1)制得的式(Ⅰ)所示化合物与草酸二甲酯加入到上述有机溶剂甲醇中混合,加热至64.5℃反应至反应完全,反应期间继续搅拌,将反应液倒入到水中,用稀盐酸调节pH至5,有大量固体析出,抽滤收集固体,用水洗涤,再经过无水硫酸钠干燥,得式(Ⅱ)所示化合物;式(Ⅰ)所示化合物与所述草酸二甲酯的物质的量比为1:1;所述金属钠的物质的量为式(Ⅰ)所示化合物理论物质的量的5~6倍;

3)在低温冷却的条件下,将步骤(2)制得的式(Ⅱ)所示化合物和三乙胺溶解在氢化钙干燥的二氯甲烷中,保持温度-10~0℃,慢慢滴加三氟甲磺酸酐至上述氢化钙干燥的二氯甲烷中,转移至室温下进行反应至反应完全,反应期间持续搅拌,反应液用饱和氯化铵溶液淬灭反应,用二氯甲烷萃取,取有机层用饱和氯化钠洗涤,无水硫酸干燥,抽滤,滤液浓缩,经色谱柱纯化后,洗脱剂为体积比PE:EA=5:4的混合液,得式(Ⅲ)所示化合物;式(Ⅱ)所示化合物与三乙胺的理论物质的量比为1:7.9;所述式(Ⅱ)所示化合物与三氟甲磺酸酐的物质的量比为1:2.3;

4)在惰性气体的保护下,将步骤(3)制得的式(Ⅲ)所示化合物与3,4-二甲氧基苯硼酸加入二氧六环与水体积比为4:1的混合溶剂中反应,依次加入碳酸钠、三苯基膦和醋酸钯,加热至80℃搅拌至反应完全,反应期间持续搅拌,将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和氯化铵洗、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤,滤液浓缩得到黑色固体粗产品,将粗产物溶于乙醇中,加入活性炭除色,趁热过滤,冷却,重结晶;过滤,滤饼用乙醇洗涤,得式(Ⅳ)所示化合物;所述式(Ⅲ)所示化合物:3,4-二甲氧基苯硼酸:碳酸钠的理论物质的量比为1:3:4;式(Ⅲ)所示化合物与三苯基磷的理论物质的量比为15:1;式(Ⅲ)所示化合物与醋酸钯的理论物质的量比为20:1;

5)将步骤(4)制得的式(Ⅳ)所示化合物置于甲醇与水为1:1的体积比的混合溶剂中,加入氢氧化钠,加热至80℃进行反应至反应完全,反应期间持续搅拌,反应液用1M的盐酸调节pH至3-4,用乙酸乙酯萃取,有机层依次用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤,滤液浓缩得式(Ⅴ)所示化合物;式(Ⅳ)所示化合物与氢氧化钠的理论物质的量比为1:15;

6)将步骤(5)制得的式(Ⅴ)所示化合物置于乙二醇中,加热至180℃反应至反应完全,反应期间持续搅拌,反应液用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤,滤液浓缩,得式(Ⅵ)所示化合物;式(Ⅴ)所示化合物与所述乙二醇的理论物质的量比为1:43;

7)将步骤(6)制得的式(Ⅵ)溶于甲醇中,滴加浓硫酸溶液,加热至64.7℃反应至反应完全,反应期间持续搅拌,将反应液冷却到室温,有固体析出,抽滤,得式(Ⅶ)所示化合物;式(Ⅵ)所示化合物与所述浓硫酸的理论物质的量比为1:0.1;所述式(Ⅵ)所示化合物与甲醇的理论物质的量比为1:90;

8)将步骤(7)制得的式(Ⅶ)所示化合物与2-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸-2,2,2-三氯乙酯加入无水氯化钙干燥的三氯甲烷中,在酸性三氧化二铝条件下62℃下进行反应至反应完全,反应期间持续搅拌,反应液过滤,滤液减压浓缩,经色谱柱纯化后,洗脱剂为体积比PE:EA=2:1的混合液,得式(Ⅷ)所示化合物;式(Ⅶ)所示化合物与所述2-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸-2,2,2-三氯乙酯的理论物质的量比为1:2;式(Ⅶ)所示化合物与酸性三氧化二铝的理论物质的量比为1:40;

9)在惰性气体的保护下,将步骤(8)制得的式(Ⅷ)溶于氢化钙干燥的二氯甲烷中,加入锌粉和醋酸铵溶液,室温下进行反应至反应完全,反应期间持续搅拌,过滤,减压浓缩得式(Ⅸ)所示化合物;式(Ⅷ)所示化合物与所述锌粉的理论物质的量比为优选1:40;醋酸铵溶液的物质的量浓度为1M;所述醋酸铵溶液与所述式(Ⅷ)所示化合物的理论物质的量的比为

5.5:1;

10)在惰性气体保护下,将步骤(9)制得的式(Ⅸ)所示化合物溶于醋酸酐中,加入醋酸钾,139℃下回流进行反应至反应完全,反应期间持续搅拌,将反应液倒入水中,加入饱和碳酸氢钠溶液调节其pH至中性,用乙酸乙酯萃取,旋蒸浓缩,经色谱柱纯化后,洗脱剂为体积比DCM:EA=10:1的混合液得到产物,即式(Ⅹ)所示的Baculiferin-L中间体;式(Ⅸ)所示化合物与所述醋酸酐、醋酸钾的理论物质的量比为1:40:4;

式(α)、(Ⅰ)~(Ⅹ)中,R1为乙酰甲酯基或苄基;当R1为乙酰甲酯基,R为羧甲基;当R1为苄基时,R也为苄基;当R1为苄基时,省略步骤(7),完成步骤(6)后直接进行步骤(8)。