1.一种Teixobactin类似物的制备方法,其包括以下步骤:
1)在具有氨基的基团或肼基团的固相合成树脂上依次偶联6-12个氨基酸,得到直链肽AA1-AA2-……-AAn-1-AAn-固相合成树脂;其中,AAn-1选自侧链具有羟基的氨基酸;
2)AAn-1的侧链上缩合偶联2个氨基酸,得到前体AA1-AA2-……-AAn-1(OCOAAi-AAii)-AAn-固相合成树脂;
3)裂解固相合成树脂,并将AAii与AAn进行缩合偶联,获得环合产物;
可选地,4)脱除环合产物上的侧链保护基。
2.根据权利要求1所述的Teixobactin类似物的制备方法,步骤1)中的偶联包括以下步骤:步骤A)脱除N末端氨基酸或固相合成树脂上的N基保护基;
步骤B)缩合偶联氨基酸形成酰胺键;
可选地,步骤C)检测反应是否完全。
3.根据权利要求2所述的Teixobactin类似物的制备方法,步骤2)中AAi的羧基与AAn-1的侧链羟基形成酯键,优选地,形成酯键的缩合剂选自DCC、DIC、HATU、HBTU、HOAt、HOBt、PyBOP、BTC中的一种或多种组合。
4.根据权利要求1所述的Teixobactin类似物的制备方法,其中,步骤3)环化反应中AAii的氨基与An的羧基进行环化偶联形成酰胺键,优选地,步骤3)的环化方法为醋酸铜法、NBS法或空气加热法。
5.根据权利要求1所述的Teixobactin类似物的制备方法,其中,步骤1)和2)中氨基酸缩合偶联形成酰胺键所用的偶联活化剂独立地选自HATU、DCC、DIC、HBTU、HOAt、HOBt、PyBOP、BTC中的一种或多种组合。
6.根据权利要求1-5任一项所述的Teixobactin类似物的制备方法,氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、胱氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、N-Me-Phe、N-Me2-Phe;
优选地,上述氨基酸为L构型或D构型。
7.根据权利要求1-5任一项所述的Teixobactin类似物的制备方法,其中,步骤1)中AA1缩合至直链肽后不脱除N基保护基。
优选地,AA1选自D-N-Me-Phe,或D-N-Me2-Phe;
更优选地,步骤1)中AA1偶联的方法为缩合偶联Fmoc-D-N-Me-Phe-OH,随后脱掉Fmoc,所得产物在CH3CN/H2O(3:1)中溶胀后,加入NaBH3CN溶液,随后加入甲醛溶液,反应液的pH调至
5-7,至反应完全;或
AA1偶联的方法为缩合偶联Boc-D-N-Me-Phe-OH,不脱除Boc保护直接进入步骤2)。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的方法制备得到的Teixobactin类似物。
9.一种Teixobactin类似物,其结构如式I或2所示。
其中,A选自-N(CH3)2、-NHCH3或-NH2;
R1、R4、R7或R10独立地选自-H、-CH3、-CH-(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-OH、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-(CH2)2-COOH、-(CH2)2-CONH2、(CH2)4-NH2、-(CH2)-S-CH3、-CH2-OH、CH(CH3)-OH、CH2-SH、优选地,R1选自-CH2-C6H5,-CH2-C6H4-OH、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3中的一种,R4选自-CH2-CONH2、-(CH2)2-CONH2、(CH2)4-NH2、 中的一种,
R7选自-CH2-OH、-H、-CH3、-CH2-C6H4-OH、-CH2-C6H4-OH中的一种,R10选自-(CH2)2-CONH2、-CH2-CONH2、(CH2)4-NH2、中的一种;
更优选为如式1a-1i所示
10.根据权利要求8-9任一项所述的Teixobactin类似物在制备抑制微生物的药物中的用途;所述微生物优选为细菌、真菌或病毒;更优选为细菌。