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1.一种短瓣花环肽A的固相合成方法,所述短瓣花环肽A的结构为环-(Pro-Pro-Ala
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-Gly-Leu-Ala-Thr-Phe),其特征在于,包括如下步骤:1)合成直链八肽:
(1-1)提供Fmoc-AA1-树脂,采用去保护剂脱除Fmoc保护基,得到氨基酸树脂,其中,Fmoc为芴基甲氧羰基,AA1为直链八肽C端的第一个氨基酸;
(1-2)在活化剂的存在下,将Fmoc-AAn-OH单体氨基酸分别进行酰氯化处理,得到Fmoc-AAn-Cl单体氨基酸酰氯,其中,AAn为直链八肽C端的第n个氨基酸,n为2~8的自然数,所述活化试剂为光气、双光气和三光气中的至少一种;
(1-3)碱性条件下,按照n取值分别为2到8的顺序,分别将各Fmoc-AAn-Cl单体氨基酸酰氯和树脂上的氨基酸依次进行缩合,每缩合一次后,先采用去保护剂处理缩合所得氨基酸树脂,脱除Fmoc保护基后再进入下一次缩合反应,待全部缩合完成后,得到直链八肽树脂,其中,第一次缩合采用步骤(1-1)的氨基酸树脂;
(1-4)在切割剂的存在下,使直链八肽树脂上的多肽和树脂分离,得到所述直链八肽;
2)采用缩合试剂将所得直链八肽进行环化后得到所述短瓣花环肽A。
2.如权利要求1所述的短瓣花环肽A的固相合成方法,其特征在于,所述直链八肽C端的第一个氨基酸为丙氨酸、甘氨酸或亮氨酸。
3.如权利要求1所述的短瓣花环肽A的固相合成方法,其特征在于,所述步骤(1-1)中,所述Fmoc-AA1-树脂取代值为0.1~1.0mmol/g。
4.如权利要求1所述的短瓣花环肽A的固相合成方法,其特征在于,所述采用活化剂制备各种Fmoc-AAn-Cl单体氨基酸酰氯的步骤包括:将Fmoc-AAn-OH单体氨基酸和活化剂溶于惰性溶剂中,0~30℃下加入第一有机碱反应1~30分钟,得到Fmoc-AAn-Cl单体氨基酸酰氯;
其中,以双光气、三光气换算成光气后的摩尔数计算,所述活化剂中总光气的摩尔数为所述Fmoc-AAn-OH单体氨基酸的摩尔数的0.99~2.01倍。
5.如权利要求4所述的短瓣花环肽A的固相合成方法,其特征在于,所述惰性溶剂为四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甘醇二甲醚和1,3-二氯丙烷中的至少一种。
6.如权利要求4所述的短瓣花环肽A的固相合成方法,其特征在于,所述第一有机碱为三甲基吡啶、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶或2-甲基喹啉。
7.如权利要求1所述的短瓣花环肽A的固相合成方法,其特征在于,所述步骤(1-3)中,每次缩合反应中,各Fmoc-AAn-OH单体氨基酸酰氯和树脂上的氨基酸进行缩合的步骤包括:将待缩合的Fmoc-AAn-OH单体氨基酸酰氯、第二有机碱和氨基酸树脂溶于第二有机溶剂中,惰性气体鼓泡条件下反应0.5~2小时,完成一次缩合反应;
其中,所述Fmoc-AAn-OH单体氨基酸酰氯的摩尔数为氨基酸树脂取代值总摩尔数的2~8倍;所述第二有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和三乙胺中的至少一种。
8.如权利要求7所述的短瓣花环肽A的固相合成方法,其特征在于,所述第二有机溶剂为DMF和NMP中的至少一种。
9.如权利要求1所述的短瓣花环肽A的固相合成方法,其特征在于,所述步骤(4)中,+ - + -所述缩合试剂为DMTMMBF4、DMTMMCl,DCC、DIC、HATU、HBTU、HCTU、HOAt、HOBt、BOP、PyBOP、PyAOP、FDP和FDPP中的任意一种或两种。
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10.一种短瓣花环肽A的固相合成方法,所述短瓣花环肽A的结构为环-(Pro-Pro-Al
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a-Gly-Leu-Ala-Thr-Phe),其特征在于,包括如下步骤:S01)合成直链八肽;S02)将所述直链八肽进行环化后得到所述短瓣花环肽A;其中,所述直链八肽C端的第一个氨基酸为Pro、Ala、Gly、Leu、Thr或Phe。
11.如权利要求10所述的短瓣花环肽A的固相合成方法,其特征在于,所述步骤(S01)+ - + -中,缩合反应为活泼酯法,采用的酰胺键缩合试剂为DMTMMBF4、DMTMMCl,DCC、DIC、HATU、HBTU、HCTU、HOAt、HOBt、BOP、PyBOP、PyAOP、FDP和FDPP中的任意一种或两种。
12.如权利要求10所述的短瓣花环肽A的固相合成方法,其特征在于,所述步骤(S01)中,缩合反应中采用活化剂将单体氨基酸中的羧基原位转化成单体氨基酸酰氯,然后在碱性条件下,所述单体氨基酸酰氯与树脂上的氨基酸缩合;其中,所述活化剂为光气、双光气和三光气中的至少一种。
13.一种如权利要求1或权利要求10所述的短瓣花环肽A的固相合成方法在制备短瓣花环肽A药物中的应用。