1.一种具有抗菌活性的药根碱类衍生物的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)合成(E)‑2‑甲氧基‑5‑(2‑硝基乙烯基)苯酚:氮气氛围下,将3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛、NH4OAc、 分子筛和CH3NO2混合,110℃回流搅拌2h,得到反应液;反应液冷却至室温、经硅藻土过滤除去5A分子筛,得到滤液;滤液采用旋转蒸发仪以55rpm减压蒸馏,得到去除硝基甲烷的混合有机物;混合有机物加入甲醇在60℃下溶解,后放置在‑20℃冰箱重结晶,得到棕黄色晶体(E)‑2‑甲氧基‑5‑(2‑硝基乙烯基)苯酚;
2)合成2‑甲氧基‑5‑(2‑硝基乙基)苯酚:THF和MeOH混合,得到混合溶剂;将(E)‑2‑甲氧基‑5‑(2‑硝基乙烯基)苯酚溶解于混合溶剂,后在0℃条件下分三批间隔10min总计加入硼氢化钠,得到混合液;混合液转移至室温、反应12h,后用1M的盐酸调节pH值至7,减压浓缩除去THF,用乙醚萃取3次,合并乙醚层,再用饱和NaCl洗涤2次,加入无水MgSO4干燥,将滤液浓缩得到残余物,将残余物通过硅胶柱色谱纯化,得到浅黄色油状液体2‑甲氧基‑5‑(2‑硝基乙基)苯酚;其中,采用体积比为石油醚∶乙酸乙酯=8∶1的洗脱液洗脱;
3)合成3‑羟基‑4‑甲氧基苯乙胺盐酸盐:将的2‑甲氧基‑5‑(2‑硝基乙基)苯酚溶解于乙酸乙酯中,滴加37wt%的浓盐酸、100r/min搅拌5min,得到混合物;混合物在70℃下加入锌粉,以100r/min搅拌10min后,将温度调节至50℃回流搅拌,得到混合液,混合液抽滤除去锌粉,得到滤液;滤液用无水硫酸钠干燥、过滤、减压旋蒸蒸发乙酸乙酯,得到剩余油状液体;
剩余油状液体中加入浓盐酸,于‑20℃冷冻过夜,抽滤,得白色固体3‑羟基‑4‑甲氧基苯乙胺盐酸盐;
4)合成1‑(二甲氧基甲基)‑7‑甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑6‑醇:3‑羟基‑4‑甲氧基苯乙胺盐酸盐、三乙胺和二氯甲烷在反应容器中混合,将60wt%的2,2‑二甲氧基乙醛经二氯甲烷萃取后加入到上述混合物,得到反应混合物;反应混合物在室温下搅拌30min、后在冰浴条件下逐滴滴加TFA,反应1h;反应结束后用3M的氢氧化钠溶液调pH至7,再用DCM萃取3次、合并有机相、无水Na2SO4干燥、过滤浓缩,得到残余物;残余物通过硅胶柱色谱纯化,得到黄色油状液体1‑(二甲氧基甲基)‑7‑甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑6‑醇;其中,采用体积比为二氯甲烷∶甲醇=10∶1的洗脱液洗脱;
5)合成2‑(2,3‑二甲氧基苄基)‑7‑甲氧基‑1‑(二甲氧基甲基)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑
6‑醇:将1‑(二甲氧基甲基)‑7‑甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑6‑醇溶解于1,2‑二氯乙烷,再加入2,3‑二甲氧基苯甲醛,充分混合后,室温条件下加入三乙酰氧基硼氢化钠,以100r/min混合搅拌、反应4h,后加入饱和NaHCO3,得到混合液;将混合液用DCM萃取3次,合并有机层,加入无水MgSO4干燥,过滤浓缩,得到残余物;将残余物通过硅胶柱色谱纯化,得到深黄色油状液体2‑(2,3‑二甲氧基苄基)‑7‑甲氧基‑1‑(二甲氧基甲基)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑6‑醇;
其中,用体积比为石油醚∶乙酸乙酯=1∶1的洗脱液洗脱;
6)合成药根碱:将2‑(2,3‑二甲氧基苄基)‑7‑甲氧基‑1‑(二甲氧基甲基)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑6‑醇和二氯甲烷混合加入到圆底烧瓶中,在0℃、氩气保护下滴加三氟甲磺酸,反应5min后,移去冰浴转移至25℃的室温继续搅拌1h,得到混合物;
混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠溶液洗涤除酸,得到有机层;有机层用无水Na2SO4干燥、过滤浓缩得到浓缩滤液;浓缩滤液中加入醋酸钾和乙醇,在1000r/min以1mL/s滴加乙醇的碘溶液,反应1h后,加入10wt%的硫代硫酸钠溶液,经硅藻土过滤、甲醇洗涤滤饼,得到浓缩滤液;浓缩滤液用硅胶柱色谱纯化,得到浅黄色固体产物;其中,用体积比为二氯甲烷∶甲醇=15∶1的洗脱液洗脱;
7)药根碱类衍生物的合成:室温条件下向封管中加入药根碱、缚酸剂以及溶剂N,N‑二甲基甲酰胺/乙腈,室温下搅拌30min,再加入卤代烷/烷基酰氯,将混合溶液在室温下搅拌
16‑18h,TLC检测反应情况;反应结束后分离,得到药根碱类衍生物;
所述药根碱类衍生物,具有季亚胺离子片段的异喹啉类原小檗碱型生物碱,所述药根碱类衍生物的化学结构通式I如下:
其中,通式I中R为苯丙基或苯甲酰基;Y为氯、溴离子中的其中一种。
2.根据权利要求1所述的药根碱类衍生物的合成方法,其特征在于,所述步骤7)中缚酸剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、三甲胺或吡啶。
3.根据权利要求1所述的药根碱类衍生物的合成方法,其特征在于,所述分离采用硅胶柱层析分离法,洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶液,二氯甲烷与甲醇的体积比为15:1。
4.根据权利要求1所述的药根碱类衍生物的合成方法,其特征在于,所述卤代烷以及酰卤的结构通式如下:
其中R及Y如权利要求1所定义。