6

1.一种融合基因组特征的mA甲基化局部功能谱分解方法，其包括以下步骤：步骤(1)：基于国家生物信息中心的序列阅读档案数据库获取原始测序样本，每组样本6

均包括对应的输入控制数据及免疫沉淀数据，提取上述两组数据中mA位点的读段数；

6

步骤(2)：构建各组样本的mA位点甲基化水平矩阵PN×M＝{pij}和表达水平矩阵WN×M＝{wij}，1≤i≤N，1≤j≤M，对W做最大最小归一化使其取值范围为[0,1]，其中，N为样本数目，6 6

M为m A位点数目，pij和wij分别对应于第j个m A位点在第i个样本中的甲基化水平和表达水平；

6

步骤(3)：基于mA位点的基因组特征，利用斯皮尔曼秩相关系数构建相关系数绝对值大6

于0.8的极强相关mA位点之间的相关性矩阵，表示为GM×M＝{gbd}，1≤b,d≤M；

6

步骤(4)：构建融合基因组特征的mA甲基化局部功能谱模型，如式(1)所示；

其中AN×N＝{aef}表示待求解的混淆矩阵，aef对应于矩阵A中第e行第f列下的元素取值；

6

SN×M＝{sop}表示调控通路中m A位点的作用矩阵，其中sop对应于矩阵S中第o行第p列下的元素取值，式(1)中矩阵S’由S和G加权求和得到；α用于调节相关性矩阵的融合权重，其取值范围为0≤α≤1；

‑1

步骤(5)：引入辅助矩阵X'＝(P*W)·[αI+(1‑α)G] ，其中I表示单位矩阵，利用主成分分析对X'白化处理，如式(2)所示：其中V表示白化矩阵，Z为经白化处理后的待分析矩阵，D是由辅助矩阵X'中各行间的方差矩阵的特征值构成的对角矩阵，E是相应的特征向量的正交矩阵；

步骤(6)：经过白化处理后，方法转化为求解Z＝VAS中的矩阵A及矩阵S，令Y＝WZ，其中W‑1 ‑1＝A V ，采用基于负熵的估计方法，对Y中的独立成分逐一求解；假设当前求解的是yh，对应于Y中的第h行，本方法中采用的负熵近似表达式如(3)所示；

2

J(yh)＝[E{G(yh)}‑E{G(v)}]                            (3)其中，E{}表示计算数学期望值，v是与yh具有相同方差的高斯变量，非二次函数G如式(4)所示：其中，log cosh为双曲余弦函数的对数，a为常数且1≤a≤2；求解yh的具体步骤如下：第一步，假设当前求解的是对应第l个独立成分中的第k个解混元素wlk，1≤l,k≤N；求式(3)的梯度，可得负熵近似表达的梯度算法如式(5)所示：其中，r＝E{G(yh)}‑E{G(v)}，Wl·是矩阵W中的第l个解混向量，Zk·是矩阵Z中的第k个行向量，wlk的更新如式(6)所示；

其中， 为wlk更新后的值；

第二步，同理可更新Wl·中的其他(N‑1)个解混元素，重复第一步及第二步，直至Wl·收敛，Wl·的收敛条件如式(7)所示；

其中，ε是人为预设的一个很小的正数， 是当前轮更新后的第l个解混向量；

步骤(7)：对解混向量W(l+1)·正交化处理，以提取矩阵Y中第l+1行，即yl+1，如式(8)所示：其中 是由已经估计出的l个解混向量W1·,W2·,...,Wl·构成的矩阵，它的列依次对应这l个向量；

步骤(8)：重复步骤(6)完成独立成分矩阵Y中所有独立成分的提取，利用柯尔莫可洛夫‑斯米洛夫检验对各独立成分进行正态性检验；

6

步骤(9)：Y＝WZ，估计Y中各独立成分对应的概率密度，提取95％置信区间以外的mA甲6

基化位点集合作为敏感位点，因而每个独立成分可提取出两个mA甲基化局部功能模块。

6

2.根据权利要求1所述的融合基因组特征的mA甲基化局部功能谱分解方法得到的独立成分矩阵Y。