6

1.一种融合基因组特征的mA甲基化局部功能谱分解方法，其包括以下步骤：步骤(1)：基于国家生物信息中心(National Center for Biotechnology Information,NCBI)的序列阅读档案(Sequence Read Archive，SRA)数据库获取原始测序6

样本，每组样本均包括对应的输入控制数据及免疫沉淀数据，提取上述两组数据中mA位点的读段数。

6

步骤(2)：构建各组样本的mA位点甲基化水平矩阵PN×M＝{pij}和表达水平矩阵WN×M＝{wij}，1≤i≤N，1≤j≤M，对W做最大最小归一化使其取值范围为[0,1]。其中，N为样本数目，6 6

M为m A位点数目，pij和wij分别对应于第j个m A位点在第i个样本中的甲基化水平和表达水平。

6

步骤(3)：基于mA位点的基因组特征，利用斯皮尔曼秩相关系数构建相关系数绝对值大6

于0.8的极强相关mA位点之间的相关性矩阵，表示为GM×M＝{gij}，1≤i,j≤M。

6

步骤(4)：构建融合基因组特征的mA甲基化局部功能谱模型，如式(1)所示。

6

其中AN×N＝{aij}表示待求解的混淆矩阵；SN×M＝{sij}表示调控通路中mA位点的作用矩6

阵，其中sij对应于第j个m A位点在第i个调控通路中的作用程度；α用于调节相关性矩阵的融合权重，其取值范围为0≤α≤1。

‑1

步骤(5)：引入辅助矩阵X'＝(P*W)·[αI+(1‑α)G] ，利用主成分分析对X'白化处理，如式(2)所示。

其中VN×N＝{vij}表示白化矩阵，DN×N＝{dij}是由辅助矩阵X'中各行间的方差矩阵的特征值构成的对角矩阵，EN×N＝{eij}是相应的特征向量的正交矩阵。

步骤(6)：经过白化处理后，方法转化为求解Z＝VAS中的矩阵A及矩阵S。令Y＝WZ，其中W‑1 ‑1

＝A V ，采用基于负熵的估计方法，对Y中的独立成分逐一求解。假设当前求解的是yi，对应于Y中的第i行(即第i个独立成分)，1≤i≤N，本方法中采用的负熵近似表达式如(3)所示。

2

J(yi)＝[E{G(yi)}‑E{G(v)}] (3)其中，v是与yi具有相同方差的高斯变量，非二次函数G如式(4)所示。

其中，a为常数且1≤a≤2。求解yi的具体步骤如下：第一步，假设当前求解的是对应第i个独立成分中的第k个解混元素wik，1≤i,k≤N。求式(3)的梯度，可得负熵近似表达的梯度算法如式(5)所示。

其中，r＝E{G(yi)}‑E{G(v)}，Wi·是矩阵W中的第i个行向量(解混向量)，Zk·是矩阵Z中的第k个行向量，函数g是非二次函数G的导数，g(y)＝tanh(ay)。wik的更新如式(6)所示。

其中， 为wik更新后的值，函数g'是函数g的导数(非二次函数G的二次导数)，g'(y)＝2

a(1‑tanh(ay))。

第二步，同理可更新Wi·中的其他(N‑1)个解混元素，重复第一步及第二步，直至Wi·收敛，Wi·的收敛条件如式(7)所示。

其中，ε是人为预设的一个很小的正数， 是当前轮更新后的第i个解混向量，Wi·是上一轮的第i个解混向量。

步骤(7)：对解混向量W(i+1)·正交化处理，以提取第i+1个独立成分yi+1，如式(8)所示。

其中 是由已经估计出的i个解混向量W1·,W2·,...,Wi·构成的矩阵，它的列依次对应这i个向量。

步骤(8)：重复步骤(6)及(7)完成Y中所有独立成分的提取，利用柯尔莫可洛夫‑斯米洛夫检验(Kolmogorov–Smirnov test,KS test)对各独立成分进行正态性检验。

6

步骤(9)：Y＝WZ，估计Y中各独立成分对应的概率密度，提取95％置信区间以外的mA甲6

基化位点集合作为敏感位点，因而每个独立成分可提取出两个mA甲基化局部功能模块。

6

2.根据权利要求1所述的融合基因组特征的mA局部功能谱分解方法得到的独立成分矩6

阵Y，其中yij表示预测的第j个mA位点对第i种生物功能的响应水平。