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专利号: 2021110790270
申请人: 泰州职业技术学院
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-04-09
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种具有BRD4抑制活性的异噁唑磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物具有如通式(I)所示的结构式:其中,R选自 杂环基和C1‑C6烷基中的任意一种;

其中,R1‑R5选自H、卤素、甲氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或R1‑R5形成2,3‑二氢苯并呋喃基;杂环基选自噻吩或吡啶;

烷基是指完全饱和的烃链,该烃链可以是直链或支链的。

2.根据权利要求1所述的异噁唑磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的异噁唑磺酰胺类化合物选自如下化合物:N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)乙磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)丙烷‑1‑磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)丁烷‑1‑磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2‑氟苯磺酰胺

2‑氯‑N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)苯磺酰胺

2‑溴‑N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2‑(三氟甲氧基)苯磺酰胺

3‑氯‑N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)苯磺酰胺

3‑溴‑N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)苯磺酰胺

5‑氯‑N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺

5‑溴‑N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺

5‑溴‑N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑7‑磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑4‑氟苯磺酰胺

4‑氯‑N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑4‑硝基苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑4‑甲氧基苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑4‑(三氟甲氧基)苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2,4‑二甲氧基苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2‑甲氧基‑4‑硝基苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑3‑氟‑4‑甲氧基苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑3,4‑二甲氧基苯磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑5‑磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)噻吩‑2‑磺酰胺N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)吡啶‑3‑磺酰胺。

3.根据权利要求1所述的异噁唑磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的异噁唑磺酰胺类化合物为如下化合物:N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑4‑甲氧基苯磺酰胺。

4.根据权利要求1所述的异噁唑磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的异噁唑磺酰胺类化合物为如下化合物:N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2‑甲氧基苯磺酰胺。

5.根据权利要求1所述的异噁唑磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的异噁唑磺酰胺类化合物为如下化合物:N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2,4‑二甲氧基苯磺酰胺。

6.根据权利要求1所述的异噁唑磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的异噁唑磺酰胺类化合物为如下化合物:N‑(3‑乙基‑6‑甲氧基苯并[d]异噁唑‑5‑基)‑2‑甲氧基‑4‑硝基苯磺酰胺。

7.一种药物组合物,包含一种如权利要求1‑6任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。

8.如权利要求1‑6任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与BRD4相关的癌症药物中的应用,所述的癌症选自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌和胃癌。

9.如权利要求8所述的应用,其特征在于,所述的癌症为白血病。

10.如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法,其特征在于,合成路线如下:其中,R选自 杂环基和C1‑C6烷基;其中,R1‑R5选自H、卤素、甲氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或R1‑R5形成2,3‑二氢苯并呋喃基;杂环基选自噻吩、吡啶;

所述的通式(I)化合物的制备方法,具体包括如下步骤:

1)取2,4‑二甲氧基苯胺、乙酸酐和三乙胺进行N‑乙酰化反应,得到化合物2;2,4‑二甲氧基苯胺、乙酸酐、三乙胺的摩尔比为1:1.5‑2:1.5‑3,溶剂为二氯甲烷,反应温度为室温,反应时间为4~12h;

2)取化合物2、丙酰氯、无水三氯化铝进行傅克反应,得到化合物3;化合物2、丙酰氯、无水三氯化铝的摩尔比为1:3:3.5‑4,溶剂为二氯甲烷,反应温度为40~43℃,反应时间为2~

3h;

3)取化合物3、盐酸羟胺、无水乙酸钠进行肟化反应,得到化合物4;化合物3、盐酸羟胺、无水乙酸钠的摩尔比为1:1.5‑2:1.5‑2,溶剂为乙醇‑水混合溶剂,反应温度为80℃,反应时间为1.5~3h;

4)取化合物4和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行脱水环合反应,得到化合物5;化合物4、N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:4‑5,溶剂为1,4‑二氧六环,反应温度为

100℃,反应时间为10min;

5)取化合物5与稀盐酸进行水解反应,得到化合物6;化合物5与3mol/L的稀盐酸的重量g/体积ml比为1:20‑30,反应温度为90℃,反应时间为3‑4h;

6)取化合物6与不同磺酰氯进行N‑磺酰化反应,得到最终产物;化合物6、不同磺酰氯的摩尔比为1:1.1‑2,吡啶加入量为0.005ml每mg化合物6,溶剂为二氯甲烷,反应温度为40‑43℃,反应时间为1.5‑3h。