1.一种式I化合物,其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述式I化合物为:
I
其中,
X1选自‑O‑或‑S‑,优选‑O‑;
R1为取代或非取代的C3‑12环烷基、取代或非取代的非芳香性C3‑6杂环基、取代或非取代的C6‑12芳基或取代或非取代的5‑10元杂芳基;C3‑12环烷基优选为环己基、环戊基或环庚基、环辛基;C6‑12芳基优选为苯基或萘;
L1为‑[C(R6)2]a‑、‑CO‑;
L2为‑[C(R6)2]b‑、‑CO‑;
L3为‑[C(R6)2]c‑、‑CO‑;
a、b、c为0、1、2、3、4或5;所述a优选为1,所述b优选为1,所述c优选为2;
R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自H、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1‑12烷基、卤代C1‑12烷基、C1‑12烷氧基、C1‑12烷硫基、C1‑12烷氧羰基、硫代C1‑12烷基、C3‑12环烷基、氧代基、C2‑6酯基、C2‑6酰基、C2‑6酰胺基、羧基、C6‑12芳基、5‑10元杂芳基;
R2、R3、R4、R5或R6可以进一步被一个、二个或三个 R7取代;
R7分别独立的选自H、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1‑12烷基、卤代C1‑12烷基、C1‑12烷氧基、C1‑12烷硫基、C1‑12烷氧羰基、硫代C1‑12烷基、C3‑12环烷基、氧代基、C2‑6酯基、C2‑6酰基、C2‑6酰胺基、羧基、C6‑12芳基、5‑10元杂芳基;
任选地,任意两个R2、任意两个R6或R4与R5可连接形成环。
2.一种如权利要求1所述的式I化合物,其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:
所述R1为 或 ;
所述R1为优选为 、 或 ;
R8、R9分别独立的选自H、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、C1‑12烷基、卤代C1‑12烷基、C1‑12烷氧基、C1‑12烷硫基、C1‑12烷氧羰基、硫代C1‑12烷基、C3‑12环烷基、氧代基、C2‑6酯基、C2‑6酰基、C2‑6酰胺基、羧基、C6‑12芳基、5‑10元杂芳基;
R8或R9可以进一步被一个、二个或三个 R7取代。
3.一种如权利要求1‑2任一项所述的式I化合物,其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:
所述式I化合物为式(II)化合物或式(III)化合物: II III;
所述式I化合物优选为式(II‑1)化合物或式(III‑1)化合物: II‑1 III‑1。
4.一种如权利要求3所述的式I化合物,其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:
所述X1为O;
和/或,
所述R2为H;
和/或,
所述R6为H;
和/或,
所述R3为甲基;
和/或,
所述R4为H或甲基;
和/或,
所述R9为H;
和/或,
为 、 或 ; 优选为 、
或 。
5.一种如权利要求4所述的式I化合物,其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的式I化合物为:。
6.一种如权利要求1‑5任一项所述的式I化合物,其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,所述式I化合物为式(I‑1)化合物,所述制备方法包括以下步骤:
a) 式1所示的化合物与2所示化合物反应得到式I‑1所示的化合物;其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、L1、L3的定义如权利要求1‑5任一项所述;任选地,所述制备方法中还包括脱保护的步骤。
7.一种如式1所示的化合物,其特征在于,所述式1所示的化合物结构式如下:其中,R1、R2、R6、X1、L1的定义如权利要求1‑5任一项所述。
8.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含:如权利要求1‑5中任一项所述的式I化合物,其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐作为药物活性成分和药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1‑5中任一项所述的式I化合物,其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐的应用,其特征在于,用于制备治疗PRMTⅠ型甲基转移酶异常相关疾病的药物,所述PRMTⅠ型甲基转移酶优选为PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT6、PRMT8中的一种或多种。
10.一种如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述PRMTⅠ型甲基转移酶异常相关疾病选自:癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、糖尿病、肾功能衰竭、慢性肺部疾病、眼咽肌营养不良、可卡因成瘾、肺动脉高压疾病、肌萎缩侧索硬化症或酒精性肝硬化失代偿症;所述癌症优选为肾癌、乳腺癌、肺癌、白血病、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌或肝癌。