1.一种具有还原、近红外光双重响应的桦木酸前药胶束,其特征在于,所述胶束由聚合物1(mPEG-SS-BA Ploymers)和聚合物2(Pluronic-Cypate Ploymers)自组装而成,聚合物1的结构通式参见式3、聚合物2的结构通式参见式4:
2.如权利要求1所述的具有还原、近红外光双重响应的桦木酸前药胶束,其特征在于,所述聚合物1中聚乙二醇基团的分子量为2000~10000;所述聚合物2中聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(Pluronic)为F68、F108或F127中的一种。
3.一种如权利要求1或2所述的具有还原、近红外光双重响应的桦木酸前药胶束的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:步骤一:制备聚合物1(mPEG-SS-BA Ploymers),反应流程参见式5:H1:将溴乙酸和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)搅拌溶于溶剂中,于氮气氛围下冷却至0℃,向反应液中滴加一定量的缩合剂,滴加完毕,室温搅拌6h;将N-Boc-胱氨和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)继续加入上述反应液中,室温搅拌至反应完全,过滤,滤液依次经浓缩、柱层析、旋蒸、干燥,得白色固体化合物Link SS;
H2:将步骤H1制备的化合物Link SS和桦木酸搅拌溶于溶剂中,加入一定量的碳酸钾,搅拌溶解,于氮气氛围下升温至50℃,搅拌3h至反应完全,过滤,滤液依次经浓缩、柱层析、旋蒸浓缩,得无色油状化合物BA-SS;
H3:将步骤H2制备的化合物BA-SS溶于溶剂中,于氮气氛围下冷却至0~5℃,搅拌滴加一定量的氯化氢有机相溶液,室温搅拌1h至反应完全,得反应产物混合液;将反应产物混合液蒸发浓缩去除氯化氢,得浓缩液;向浓缩液中加入一定量的二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(mPEG-NHS),于25℃条件下搅拌反应
48h至反应完全;将反应产物混合液置于截留分子量为1000Da的透析袋,并于去离子水中透析24h,将所得液体冻干,得白色固体聚合物1(mPEG-SS-BA Ploymers);
步骤二:制备聚合物2(Pluronic-Cypate Ploymers),反应流程参见式6:R1:将化合物Cypate-I和3-溴丙酸搅拌溶于溶剂中,加入一定量的碘化钾,搅拌溶解,于氮气氛围下升温至110℃,搅拌16h至反应完全;冷却至室温,加入甲基叔丁基醚(MTBE),析出固体,过滤,并用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤滤饼,真空干燥,得棕色固体化合物Cypate-II;
R2:将化合物Cypate-III和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)搅拌溶于溶剂中,冷却至0~5℃,滴加乙酰氯有机相溶液,滴加完毕,升至室温搅拌0.5h至反应完全;向反应产物混合液中加入一定量的去离子水萃取,有机相依次经干燥、浓缩,得油状化合物Cypate-IV;
R3:将步骤R1制备的化合物Cypate-II和醋酸钠搅拌分散于溶剂中,于氮气氛围下升温至50℃,加入步骤R2制备的化合物Cypate-IV有机相溶液,升温至回流,保温反应16h至反应完全;将反应产物混合液依次经浓缩、干燥、洗涤和重结晶,得墨绿色固体化合物Cypate;
R4:将步骤R3制备的化合物Cypate搅拌溶于溶剂中,加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(Pluronic)并搅拌均匀,于氮气氛围下,室温避光反应48h;将反应产物混合液置于截留分子量为1000Da的透析袋,并于去离子水中透析24h,将所得液体冻干,得聚合物2(Pluronic-Cypate Ploymers);
步骤三:制备具有还原、近红外光双重响应的桦木酸前药胶束,将步骤一制备的聚合物
1(mPEG-SS-BA Ploymers)和步骤二制备的聚合物2(Pluronic-Cypate Ploymers)按照质量投料比1:1溶于二甲基亚砜(DMSO)中,并于超声条件下缓慢滴入一定量的去离子水中,制备成胶束混合液,将胶束混合液置于截留分子量为1000Da的透析袋,并于去离子水中透析4h换水一次,总共透析12h;去除二甲基亚砜(DMSO),并使用超滤管浓缩胶束混合液至一定浓度,得具有还原、近红外光双重响应的桦木酸前药胶束成品。
4.如权利要求3所述的具有还原、近红外光双重响应的桦木酸前药胶束的制备方法,其特征在于,所述步骤H1和H2中,所用的溶剂均为四氢呋喃(THF),所述步骤H1中的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC);
所述步骤H3中,所用的溶剂为1,4-二氧六环;
所述步骤R1中,所用的溶剂为邻二氯苯;
所述步骤R2中,所用的溶剂为二氯甲烷;
所述步骤R3中,所用的溶剂为甲醇;
所述步骤R4中,所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
5.如权利要求4所述的具有还原、近红外光双重响应的桦木酸前药胶束的制备方法,其特征在于,所述的步骤H1中,摩尔投料比为溴乙酸:N-羟基丁二酰亚胺:缩合剂:N-Boc-胱氨:N,N-二异丙基乙胺=1:1.1:1.1:1:1;
所述步骤H2中,摩尔投料比为Link SS:桦木酸:碳酸钾=1:1:1.1;
所述步骤H3中,摩尔投料比为化合物BA-SS:甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(mPEG-NHS)=5:1;
所述步骤R1中,摩尔投料比为Cypate-I:3-溴丙酸:碘化钾=1:2:2;
所述步骤R2中,摩尔投料比为Cypate-III:N,N-二异丙基乙胺(DIPEA):乙酰氯=1:2:
1.1;
所述步骤R3中,摩尔投料比为化合物Cypate-II:化合物Cypate-IV=2:1;
所述步骤R4中,摩尔投料比为化合物Cypate:N,N-二异丙基乙胺(DIPEA):N-羟基丁二酰亚胺(NHS):聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(Pluronic)=1:1.1:1.1:0.2。
6.一种如权利要求1或2所述的具有还原、近红外光双重响应的桦木酸前药胶束的应用,其特征在于,所述的桦木酸前药胶束用作抗肿瘤靶向药。
7.如权利要求6所述的具有还原、近红外光双重响应的桦木酸前药胶束的应用,其特征在于,所述桦木酸前药胶束以适于注射或输注的调配物存在。
8.一种如权利要求1或2所述的具有还原、近红外光双重响应的桦木酸前药胶束与光热疗法的组合,用于治疗肿瘤疾病。