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专利号: 2020100053305
申请人: 河北工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-05-22
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种脱氢蟾蜍色胺的制备方法,其特征为包括以下步骤:第一步,以5‑甲氧基吲哚为原料经酰化反应和酯化反应得到化合物2‑(5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯:

向第一反应器中加入5‑甲氧基吲哚和乙醚,0℃条件下滴加草酰氯,反应1‑2h后抽滤,将抽滤得到的固体加入第二反应器中,并在0‑5℃条件下加入MeOH,反应0.5‑1.5h后抽滤,得到化合物2‑(5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯;

其中,5‑甲氧基吲哚:草酰氯摩尔比为1:1.1‑1.3,每毫摩尔5‑甲氧基吲哚加入1‑3mL乙醚,每毫摩尔5‑甲氧基吲哚加入7‑10mL甲醇;

第二步,化合物2‑(5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯经硝化反应得到化合物

2‑(5‑甲氧基‑4‑硝基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯:将化合物2‑(5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯加入第三反应器中,控制温度

0‑5℃下加入混合酸,反应10‑30min后,加水稀释后得到黄色沉淀,经抽滤操作后即可得到化合物2‑(5‑甲氧基‑4‑硝基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯;

其中,每毫摩尔2‑(5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯加入混合酸10‑16mL;混合酸的组成为浓硝酸和冰醋酸,二者体积比为浓硝酸:冰醋酸=1:2;体积比为,混合酸:水=1:1‑5;

第三步,化合物2‑(5‑甲氧基‑4‑硝基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯经还原后得到化合物2‑(5‑甲氧基‑4‑硝基‑吲哚啉‑3‑基)乙酸甲酯:向第四反应器中加入化合物2‑(5‑甲氧基‑4‑硝基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯,控制温度在0‑5℃条件下加入CF3COOH和Et3SiH,层析后脱去溶剂,残留物经柱层析提纯后用饱和Na2CO3调节pH为8‑10,水相用CH2Cl2萃取2‑4次,合并有机相并用无水Na2SO4干燥,干燥后经抽滤、脱溶得化合物2‑(5‑甲氧基‑4‑硝基‑吲哚啉‑3‑基)乙酸甲酯;柱层析中层析组分的体积比为,石油醚:乙酸乙酯=4:1;

其中,每5.39mmol化合物2‑(5‑甲氧基‑4‑硝基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙酸甲酯加入

15‑25mL的CF3COOH和2‑3mL的Et3SiH;

第四步,化合物2‑(5‑甲氧基‑4‑硝基‑吲哚啉‑3‑基)乙酸甲酯经还原反应使硝基转化为氨基后发生分子内酰胺化反应关环得到化合物6‑甲氧基‑1,2,2a,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑4(3H)‑酮:

将化合物2‑(5‑甲氧基‑4‑硝基‑吲哚啉‑3‑基)乙酸甲酯、MeOH和H2O加入到第五反应器中,搅拌状态下加入Na2S2O4,20‑30℃下反应1‑2h,然后加入3M HCl回流2‑4h,反应完毕后抽滤,滤液中加NaHCO3调节pH至9‑10,水相用CH2Cl2萃取,合并有机相并用无水Na2SO4干燥,有机相经干燥后抽滤、脱溶,残留物经柱层析提纯得到化合物6‑甲氧基‑1,2,2a,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑4(3H)‑酮;柱层析中,先以层析组分体积比为:石油醚:乙酸乙酯=4:1的配比进行,再以体积比二氯甲烷:甲醇=10:1的配比层析;

其中,每毫摩尔2‑(5‑甲氧基‑4‑硝基‑吲哚啉‑3‑基)乙酸甲酯加入甲醇体积为5‑8mL、水5‑10mL、3M盐酸溶液1.6‑2.5mL、Na2S2O4 2‑3mmol;

第五步,化合物6‑甲氧基‑1,2,2a,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑4(3H)‑酮通过还原反应使酰胺官能团羰基还原生成化合物6‑甲氧基‑1,2,2a,3,4,5‑六氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉:向第六反应器中加入化合物6‑甲氧基‑1,2,2a,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑4(3H)‑酮和2M的BH3·SMe2的四氢呋喃溶液,室温反应,反应完全后加入10%HCl,加热回流30min‑1h后冷却至室温并向反应体系加入饱和NaHCO3调节pH至9‑10,水相用CH2Cl2萃取,有机相合并后用无水Na2SO4干燥,干燥后的有机相经抽滤、脱溶后得化合物6‑甲氧基‑1,2,2a,3,4,5‑六氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉;

其中,6‑甲氧基‑1,2,2a,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑4(3H)‑酮与BH3·SMe2的摩尔比为1:5‑40;每毫摩尔6‑甲氧基‑1,2,2a,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑4(3H)‑酮加入5~20%HCl体积为10‑50mL;

第六步,对化合物6‑甲氧基‑1,2,2a,3,4,5‑六氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉结构中的氨基进行选择性保护得到化合物6‑甲氧基‑2a,3,4,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(2H)甲酸叔丁酯:

室温条件下,将化合物6‑甲氧基‑1,2,2a,3,4,5‑六氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉、对二甲基氨基吡啶、二碳酸二叔丁酯和CH2Cl2加入到第七反应器中,反应后脱去溶剂,粗品经柱层析提纯得到化合物6‑甲氧基‑2a,3,4,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(2H)甲酸叔丁酯;柱层析中,层析组分的体积比为石油醚:乙酸乙酯=10:1;

其中,6‑甲氧基‑1,2,2a,3,4,5‑六氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉与对二甲基氨基吡啶、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:0.2‑0.3:1‑2,每毫摩尔6‑甲氧基‑1,2,2a,3,4,5‑六氢吡咯[4,3,

2‑de]喹啉加入二氯甲烷体积为3‑10mL;

第七步,化合物6‑甲氧基‑2a,3,4,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(2H)甲酸叔丁酯在氧化剂作用下发生氧化脱氢得到化合物6‑甲氧基‑4,5‑二氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(3H)甲酸叔丁酯:

向第八反应器中加入化合物6‑甲氧基‑2a,3,4,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(2H)甲酸叔丁酯、甲苯,控制温度0‑5℃条件下加入2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌后反应30min‑1h,反应后脱去溶剂,粗品经柱层析提纯得到化合物6‑甲氧基‑4,5‑二氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(3H)甲酸叔丁酯;柱层析中,层析组分的体积比为石油醚:乙酸乙酯=10:1;

其中,6‑甲氧基‑2a,3,4,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(2H)甲酸叔丁酯与2,3‑二氯‑

5,6‑二氰对苯醌的摩尔比为1:1.0‑1.2,每毫摩尔6‑甲氧基‑2a,3,4,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(2H)甲酸叔丁酯加入甲苯体积为8‑16mL;

第八步,化合物6‑甲氧基‑4,5‑二氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(3H)甲酸叔丁酯经醚键断裂、脱去氨基保护剂后与过量的碘甲烷生成目标产物脱氢蟾蜍色胺,所述化合物脱氢蟾蜍色胺为碘化6‑甲氧基‑5,5‑二甲基‑1,3,4,5‑四氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉:向第九反应器中加入化合物6‑甲氧基‑4,5‑二氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(3H)甲酸叔丁酯和CH2Cl2,在零下78度到零下40度℃氮气保护条件下,滴加1M BBr3的二氯甲烷溶液,室温

8‑14h后脱去溶剂,然后向残留液中加入浓度为0.2M的KHCO3的CH2Cl2溶液,随后控制温度在

0℃下滴加MeOH,继续反应1h‑3h后脱去溶剂,向残留物中加入MeOH和MeI待TLC监测反应完毕后脱去溶剂,后将粗品通过柱层析提纯,得白色固体产物脱氢蟾蜍色胺;柱层析中,层析组分的体积比为,乙腈:甲醇=10:1;

其中,6‑甲氧基‑4,5‑二氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(3H)甲酸叔丁酯与BBr3、KHCO3的摩尔比为1:2‑20:4‑14,每毫摩尔6‑甲氧基‑4,5‑二氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(3H)甲酸叔丁酯加入二氯甲烷体积为20‑100mL;每毫摩尔6‑甲氧基‑4,5‑二氢吡咯[4,3,2‑de]喹啉‑1(3H)甲酸叔丁酯加入甲醇体积为5‑20mL及MeI体积为0.2mL‑1.0mL。