利索能及
我要发布
收藏
专利号: 2019106402152
申请人: 重庆医药高等专科学校
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2025-10-14
缴费截止日期: 暂无
联系人

摘要:

权利要求书:

1.一种(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法,其特征在于,按照如下步骤制备:

(1)以噻吩为起始原料,正庚烷作为反应溶剂,与三氯乙醛反应,反应完后减压蒸馏得到(RS)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇;

(2)将步骤(1)得到的(RS)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇在碱性物质存在下与甲醇反应制得(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸;

(3)将(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸溶解在有机溶剂中,氮气保护,降温至-10℃以下,加入第一有机碱,搅拌澄清后降温至-50℃~-60℃,滴加甲基磺酰氯或特戊酰氯,于-35℃以下反应,反应完后得到溶液A备用;

在另一个反应容器中加入羟甲基-7-氨基头孢烷酸和有机溶剂,氮气保护下,搅拌,降温至0℃以下,加入第二有机碱,搅拌至澄清,得到溶液B备用;

在-30℃以下将溶液B缓慢滴加到溶液A中;控温-30℃以下反应,然后降温到-40℃以下,加入酸液,继续反应,然后滴加氯磺酰异氰酸酯,于-30℃左右继续反应;最后加入水,调节pH值2-3,反应完后静置分层,有机相干燥脱色,过滤,滤液加入丙酮和甲醇,滴加第一有机碱,析出晶体,过滤干燥得到类白色结晶性粉末;

(4)将得到的类白色结晶性粉末溶解在有机溶剂和甲醇中,氮气保护下,降温至-60℃~-80℃,加入甲醇钠的甲醇溶液,加完后滴加次氯酸叔丁酯,搅拌反应,反应完后,加入焦亚硫酸钠,搅拌,用醋酸调节pH6-7,然后升温至0℃~5℃,调节pH1~2,静置分层,有机层洗涤后,加饱和碳酸氢钠调节pH7-8,分层,水层调节pH1-2,用乙酸乙酯提取,乙酸乙酯层干燥,过滤,减压浓缩得到油状物粗品。

2.根据权利要求1所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述噻吩与三氯乙醛的摩尔比为1:1~1.2。

3.根据权利要求2所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法,其特征在于:步骤(1)的具体操作步骤为:于反应容器中加入噻吩、正庚烷和三氯乙醛搅拌,升温至回流反应,反应完后降温,减压浓缩回收溶剂,残留物减压蒸馏,收集98~100℃、1.0mmHg馏分得到(RS)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇。

4.根据权利要求1-3任一项所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述碱性物质为氢氧化钾或氢氧化钠,所述(R,S)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇与碱性物质的摩尔比为1:3~5。

5.根据权利要求4所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法,其特征在于,步骤(2)的具体操作步骤为:在反应容器中加入甲醇和碱性物质,搅拌溶解,冷却到-5℃~0℃,加入(R,S)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇的甲醇溶液,搅拌,升温回流反应,反应完后冷却至室温,减压浓缩出去有机溶剂,然后加入甲基叔丁基醚或石油醚或异丙醚,搅拌,用盐酸溶液调节pH2.5-

3.5,分出有机层,水层用甲基叔丁基醚或石油醚或异丙醚提取,合并有机层,用盐水洗涤,干燥,过滤,浓缩得到(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸。

6.根据权利要求5所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。

7.根据权利要求6所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,所述第一有机碱为二异丙基胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺中的一种,所述(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸与第一有机碱的摩尔比为1:1-1.2,所述(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸与甲基磺酰氯或特戊酰氯的摩尔比为1:1-1.1。

8.根据权利要求7所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,所述第二有机碱为四甲基胍、三乙胺、二异丙基乙胺,三丁胺、二异丙基胺中的一种,所述羟甲基-7-氨基头孢烷酸与第二有机碱的摩尔比为1:1.1-1.3;

所述酸液为甲磺酸、盐酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种;

所述(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸与酸液的摩尔比为1:1-1.1;

所述(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为1:1.5-1.6。

9.根据权利要求8所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法,其特征在于:步骤(4)中,类白色结晶性粉末与甲醇钠的摩尔比为1:3-4;所述类白色结晶性粉末与次氯酸叔丁酯的摩尔比为1:2-3;所述类白色结晶性粉末与焦亚硫酸钠的摩尔比为1:1.2-2。

10.根据权利要求9所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法,其特征在于:所述油状物粗品采用硅胶柱层析进行纯化。